控制果糖摄入，它还是肝癌帮凶！重庆医科大学《细胞-代谢》研究揭示分子机制
▎药明康德内容团队编辑
果糖是天然存在于水果、蜂蜜中的一种单糖，本身没有害处，但过量摄入对健康也会造成危害。实际上，由于现代饮食中添加果糖的食物非常常见，比如糖果、奶茶、果汁、冰淇淋、饼干、面包等，不少人可能不知不觉地就摄入了太多果糖。
▲果糖在现代饮食中几乎随处可见（图片来源：123RF）
众所周知，果糖过量摄入与肥胖、糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病密切相关。流行病学研究发现，高果糖摄入还与肝癌的发生率、死亡率呈正相关。就在最近，重庆医科大学的研究人员更进一步通过实验从分子机制上证实了果糖的过量摄入会促进肝细胞癌（HCC）的进展。
这项研究10月4日发表于代谢领域权威期刊Cell Metabolism。周鹏博士、常文译博士、龚德敖硕士和夏杰副研究员为论文共同第一作者；黄爱龙教授、唐霓教授和汪凯副研究员为共同通讯作者。
研究团队选取了多种肝癌小鼠模型，这些小鼠会在化学物质诱导下或由于基因缺陷而自发出现肝癌。研究人员在其中一部分小鼠的饮用水中添加了30%的果糖。
经过10周后，他们观察到，喝“甜饮料”的小鼠不仅明显发胖、肝损伤加重，而且体内的肿瘤生长也更加明显。
▲饮用水中添加果糖的小鼠，肝癌肿瘤负荷加重（图片来源：参考资料[1]）
而代谢组学的分析显示，高果糖饮食促进肝癌进展，与小鼠肝癌组织中“氧连-N-乙酰葡萄糖胺修饰”（O-GlcNAcylation）的供体底物——尿苷二磷酸-N-乙酰基葡萄糖胺（UDP-GlcNAc）水平显著升高有关。
蛋白质的O-GlcNAc糖基化修饰是一种可逆性的翻译后修饰，在细胞内起到营养传感器的作用。体内外实验证实，高果糖摄入通过诱导O-GlcNAc修饰水平升高促进细胞增殖，对肝癌生长“推波助澜”。
那么，是不是可以通过调控O-GlcNAc修饰水平来避免肝癌的进展呢？为此，研究团队进一步解析了高果糖饮食促进O-GlcNAc修饰的分子机理。
他们发现，肠道微生物在其中扮演了重要角色。饮食中的果糖通过肠道微生物转化为乙酸盐，后者上调了肝癌细胞内谷氨酰胺合成代谢和尿苷三磷酸（UTP）水平，从而增强肝癌细胞和小鼠肝癌组织的O-GlcNAc糖基化修饰。
因此，靶向谷氨酰胺合成酶GLUL可以调节O-GlcNAc修饰水平。研究人员在小鼠中敲低GLUL酶的表达，观察到可以减缓高果糖饮食的肝癌小鼠在高果糖饮食条件下的肿瘤进展。
此外，在果糖饲喂的条件下，通过口服广谱抗生素抑制肠道菌群，减少乙酸盐的产生，也可以让肝癌组织的O-GlcNAc修饰受到明显抑制；相反，实验中补充乙酸盐，会促进小鼠肝癌组织内O-GlcNAc修饰和肿瘤进展。
最后，研究人员通过定量O-GlcNAcylomic修饰组学全面描绘了果糖诱导的O-GlcNAc修饰图谱，并重点解析了高果糖摄入诱导eEF1A1蛋白T279位、CAPNS1蛋白S88位的O-GlcNAc糖基化修饰并促进肝癌细胞增殖的分子机制。
▲高果糖饮食促进肝癌进展的机制图（图片来源：参考资料[1]）
总结来说，该研究在动物模型中证实了高果糖摄入促进肝癌的进展，首次揭示了代谢应激条件下肠道菌群衍生的乙酸盐通过己糖胺代谢重塑调控蛋白质糖基化修饰、促进肝癌进展的新机制。该研究也为添加糖的合理使用和肝癌防治提供了理论依据和潜在的干预靶点。
参考资料：
[1] Zhou et al., High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate, Cell Metabolism (2023),
