一，盐酸多奈哌齐对老年痴呆症的作用——不能治愈

盐酸多奈哌齐主要用于治疗轻度到中度的阿尔茨海默病型痴呆。它可以改善患者的记忆力、思维能力和日常生活能力，比如更好地完成穿衣、吃饭等任务。它还能在一定程度上缓解一些行为问题，比如焦虑或易怒。

能治愈痴呆症吗？

遗憾的是，盐酸多奈哌齐并不能治愈阿尔茨海默病。目前没有任何药物能完全逆转这种疾病的进程，也许仑卡奈单抗、多纳单抗有潜力按下疾病的暂停键，但整个学术界、医疗界仍然在保持观望。阿尔茨海默病会导致大脑神经细胞逐渐死亡，而盐酸多奈哌齐只能暂时提高乙酰胆碱的水平，缓解症状，无法修复已经受损的神经细胞。

既然不能治愈，为什么还要用？

即使不能治愈，使用盐酸多奈哌齐仍然有重要意义。它可以延缓认知功能下降的速度，让患者在更长时间内保持相对独立的生活能力。这不仅提高了患者的生活质量，也减轻了家属的照护负担。比如，一个患者可能因为用药而能更久地记住家人的名字，或者自己处理简单的家务，这些都是非常宝贵的。

可以用来预防痴呆症吗？

目前没有足够证据支持用盐酸多奈哌齐来预防痴呆症。它主要是针对已经确诊的阿尔茨海默病患者设计的，作用是缓解症状，而不是阻止疾病发生。如果没有痴呆症状，贸然使用可能不仅没有益处，还会带来副作用，比如恶心或头晕。预防痴呆症更推荐健康的生活方式，比如均衡饮食、适度运动和保持社交活跃。

应该在什么时期使用？

盐酸多奈哌齐通常在患者确诊为轻度到中度阿尔茨海默病时开始使用。医生会根据患者的具体情况，比如记忆力下降的程度或日常生活能力的改变，来决定是否开药。在疾病早期使用效果通常更好，因为此时大脑损伤较轻，药物能更好地发挥作用。对于重度痴呆患者，医生可能会评估是否继续使用，因为效果可能不如早期明显。

可以停药吗？

是否停药需要医生根据患者情况决定。如果患者用了药后没有明显改善，或者副作用（如严重恶心、心跳过慢）影响生活，医生可能会建议停药。停药后，药物的效果会逐渐消失，症状可能恢复到用药前的水平，但不会突然恶化。一般来说，停药前需要逐渐减量，不能骤然停止，以免身体不适应。

进口和国产的区别

盐酸多奈哌齐有进口和国产两种版本。进口的多奈哌齐，比如日本卫材公司的安理X，是最早研发的原研药，初期价格通常较高，但是随着时间的延长，目前价格也降下来了，所以有相当一大部分人会选择原研药，因为原研药的优势在于工艺的长时间调整，让吸收率和副作用等都有大幅度提高，患者感受到的效果也会更明显。

仿制版本，比如一些通过一致性评价的仿制药，价格也合适。两者的主要成分和作用机制相同，但是根据【医有我伴】现在的客户反馈来的数据不是很好，具体原因可能还是和技术水平有关。。

二，阿尔茨海默症及其发病机理

阿尔茨海默症 （ Alzheimer’s disease, AD) 是由德国精神病和神经病理学家Alois Alzheimer 在 1906 年首次报道 ， 故此病用他的姓阿尔茨海默命名。 是一种早老性痴呆症， 属神经退行性疾病， 多发生于 60 岁以上但也见于中年人群。2006 年全球患者有 2660 万人， 在 65 岁、 75 岁和 85 岁人群中患此病的比例分别为 0.9%、 4. 2%和 14. 7%。 根据预测模型推断， 2050 年全球患病人数将增加 4倍， 达到 1 亿 680 万。 此病早期症状是对近期事物记忆的衰退， 接着出现烦躁 、易怒、 情绪改变、 语言障碍， 直至丧失记忆、 认知功能和日常活动功能 ， 最后导致死亡。 不少病人在诊断之前已患病多年， 此病平均生存期为 7 年 ， 亦有少数可达 14 年。 由于 AD 病因复杂， 发病机理不清楚 ， 至今尚无有效的能终止或逆转病程的治疗药物或其他措施。 目前临床用药只能改善症状， 推迟病情的发展。 随着物质生活水平的提高 ， 医疗卫生条件的改善和教育的普及， 人类平均寿命大大延长，人口的老龄化使全球正面临 AD 流行的严峻挑战。 由于对病人的护理成本非常高昂，对其家属更是一种沉重的精神负担， 因此对此病在治疗和预防措施上的每一进展， 即使只能改善症状和推迟此病的发生和发展，也能显著减轻全社会为此付出的经济上和精神上的沉重负担。

目前对 AD 的病因和发病机理已有多个假说。 传统的胆碱能假说的根据是AD 病人大脑中合成乙酰胆碱的胆碱乙酰转移酶和基底前脑胆碱能神经元明显减少。 动物模型中胆碱能神经元的丢失和去功能化也导致动物丧失记忆和认知功能。 此假说认为中枢胆碱能系统与认知记忆功能密切相关。 20 世纪 90 年代， 对AD 的病因提出了淀粉样蛋白假说。 人们发现淀粉样蛋白在脑内神经细胞内外的沉积是重要的病理特征。 淀粉样前体蛋白 （ amyloid precursor protein, APP ) 在神经元和神经胶质上表达合成后分别通过a-分泌酶、 β-分泌酶和 y-分泌酶水解 ，最后形成β-淀粉样蛋白（amyloid β-protoin, Aβ)。 Aβ 可聚集成多聚体、 初原纤维和纤维而富集在细胞表面产生毒性和使神经细胞因子发炎。 Aβ多聚体斑块导致记忆力减退 、 神经细胞凋亡。 针对 APP 水解过程和 Aβ聚集各环节可作为开发AD 新药的一个新途径。 在 2004 年， 人们发现淀粉样蛋白斑块与神经元丢失并无很好的相关性， 提出了 Tau 蛋白假说。 此蛋白是低分子量的微管相关蛋白， 若被过度磷酸化， Tau 蛋白从微管表面脱落而聚集产生神经纤维缠结。 在 AD 病人中此种神经纤维缠结比淀粉样蛋白沉积更明显。 由此开发与磷酸化有关的选择性的激酶抑制剂 ， 以阻止 Tau 蛋白的聚集也是设计新药的一个新方向。 此外大脑髓磷脂衰竭、 自由基氧化、 金属离子失调等可能也与 AD 发病有关。

多奈哌齐的发现

继他克林之后，多奈哌齐（3) 是1996年 FDA批准的用于治疗轻中度 ，以后又用于重度AD的又 一 只 AChE 抑 制 剂。它作用持久、耐受性好、无肝脏毒性，对中枢神经系统和AChE均有很好的选择性。现已用Aricept商品名行销全球9 0余个国家和地区。2 0 1 0 年 全球销售额达35.7亿美元，是目前AD治疗的首选药物。

多奈哌齐的临床研究

多奈哌齐从20 世纪 80 年代末进人临床试验，至 1996 年获得 FD批准上市，用于轻中度 AD 的治疗。 1999 年日本厚生省批准在日本上市。 目前该药有 5mg和 10mg 的包衣片及相同含量的速崩片， 两种片剂的药动学参考相同、 生物等效，速崩片用于吞咽困难的患者。 另有冻胶型、 溶液、 缓释剂和透皮贴膜剂型问世，以供不同病情的患者选用。

临床药代动力学研究

临床药动学研究表明该药相对口服生物利用度达 100% , 服药后 3 4h 达到血浆峰值（Cmax)。 血浆浓度和曲线下面积（AUC) 随 1-10mg 不同剂量成比例升髙。 最 终 处 置 半 衰 期 约 7 0h。 多次给药后多奈哌齐在血浆中可积蓄 4-7 倍量并在 15 天内达到稳态。 食物和服药时间对其吸收速率和程度无影响。 服药后有96%药物与血浆蛋白结合， 尿中以原型物排泄。 该药经人体代谢后有四个主要代谢产物 ， 经细胞色素 450 同工酶 2D6 和 3A4 代谢并发生葡萄糖醛酸化。 多奈哌齐苯环上脱甲基后的羟基物与葡萄糖醛酸结合， 哌啶环上脱苄基， 和苄基对位的羟基化是主要的代谢途径（图-5)。 用14 C 标记的多奈哌齐做代谢物和物料平衡研究， 表明血浆中主要是原型物和同样有活性的 6-O-脱甲基多奈哌齐。 放射物 有 57%从 尿 中， 15%从 粪 中 回 收。

图-5 多奈哌齐的代谢途径

临床试验在完成 I 期和 II期临床试验后， 多奈哌齐已在轻中度 、 中重度和重度 AD 病人中分别做过多次III期和IV期临床试验， 对轻中度血管性痴呆病人也进行过试验。早期在美国进行的双盲、 安慰剂对照、 随机和多中心临床研究中， 为期 12 周的lmg, 3mg 和 5mg 剂量的II期试验用 ADAS-cog和 MMSE指南和方法对症状改善作评估时， 未见疗效。在 1 5 周的III期试验每日 5mg和 10mg 的试验中，应用ADAS-Jcog 和 CIBIC-Plus指南和方法评估时， 才发现了该药的疗效， 在以后 3 0 周的 5mg 和 10mg III期试验中， 其疗效得以证实。

在日本， 此药从 1 9 8 9 年开始 I 期临床试验。 在首批的临床观察中， 其疗效未被发现。 在后来的 III期试验中应用两个主要的端点评估方法 ADAS-Jcog ( 日本版的 ADAS-cog) 和 J-CGIC ( 日本版的 Clinical Global Impression of Change)才成功地发现其疗效。 I-II期临床研究用了18个月， 接着花去两年半时间完成III期试验（ 表-9)。 按 DSM-IV中 的 MMSE 和日本版的 ADAS-J cog 的指南和方法对病人进行打分， 结合 CT 或 MRI 成像技术诊断和选定病例。 经 24 周和 52 周的试验， 对病人症状改善的评估主要使用 ADAS>J cog 和 J-CGIC 的指导原则和方法进行打分。在对轻中度病人研究中取得肯定的症状改善的结论后， 又开展了对重度患者和血管型痴呆病人的 ID 期试验， 也取得肯定的结果。 经过对病人的认知能力测试和生活质量评估， 每日 5mg 多奈哌齐使 AD 症状有显著改善并能缓解病情的进展。 该药在临床应用的剂量时是安全、 有效、 耐受性好。 在每日 5mg 和 10mg 剂量组间， 观察结果并无统计学差异。 临床中常见副作用有恶心、 呕吐、 腹泻、 失眠、乏力、 厌食和肌肉痉挛。 5mg 组中少于 1% 病例因副作用退出试验而在 10mg 组中则有少于 3% 病例退出。 临床上轻中度 AD 病人每日口服 5mg， 重症患者每日 10mg。

表-9 多奈哌齐在日本的各期临床试验

三，多奈哌齐与靶标的相互作用

与电鳐乙酰胆碱酯酶复合物的 X 射线晶体分析由于人乙酰胆碱酯酶 hAChE) 与配体分子复合物的晶体结构尚未见文献报道，对多奈哌齐的研究一般都基于加利福尼亚电缙乙酰胆碱酯酶 TcAChE) 和多奈哌齐分子复合物的晶体结构。 如图-6 所示， TcAChE 的活性口袋是一个中间狭窄， 两端开阔的不规则空穴。 它存在着两个重要的结构域， 即由Ser200 His440 和 Glu327 组成的三合一催化位点 catalytic triad) 以及 Trp279为中心的外周阴离子位点 PASh 在酶的活性口袋底部，多奈哌齐苄基苯环的其中一面与 Trp84 的吲哚环发生键， 有趣的是多奈哌齐苄基苯环并没有直接和催化位点发生氢键作用。在酶活性口袋中间狭窄区域，哌啶环上质子化的氮原子与 Phe330 的芳香环发生阳离子π。

作用， 并且和周围水分子产生氢键作用。 据文献报道， 乙酰胆碱上的四级氮原子主要是通过和 AChE 的活性口袋底部 Trp84 结合而发生作用， 而多奈哌齐哌啶环上质子化的氮原子作用部位却在 AChE 活性口袋的中间， 哌啶氮原子在连接AChE 的两个重要结构域， 即三合一催化位点和外周阴离子位点上起到了重要的作用。 在酶活性口袋的入口处， 多奈哌齐茚酮环和 Trp279 的吲哚环产生π-π堆积， 由于 BuChE 中并没有包含 Trp279 和 Phe330 这两个氨基酸残基， 多奈哌齐可以选择性地抑制 AChE 很可能归功于多奈哌齐和 TrP279 Phe330 的特异性π-π 堆结合。

图-6 多奈哌齐和 TcAChE 活性部位结合示意图

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