随着人们生活水平的提高，越来越多的人患有２型糖尿病（T2DM）。
它是一种因胰岛素绝对或相对分泌不足和／或胰岛素利用障碍引起的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱性的疾病，以高血糖为主要标志，长时间的高血糖会导致各种器官衰退。
骨关节炎(OA）被认为是一种影响所有关节组织的疾病，包括软骨下骨、韧带、腱鞘和关节囊，这些组织都在不同程度上共同参与了这种疾病的发展，而最重要的是透明关节软骨。
关节透明软骨是一种无血管无神经支配的组织，通过滑膜液和软骨下骨的营养扩散而得到营养。
它由细胞外基质（ECM）组成，主要由水（70%）和有机大分子组成，主要是Ⅱ型胶原、聚蛋白多糖和低分子量的蛋白多糖。
Ⅱ型胶原纤维形成由其他非胶原蛋白稳定的三维网络，使组织具有承受拉力的能力；由于富含负电荷的糖胺聚糖（GAG）侧链的存在，蛋白多糖决定了组织抵抗压力的能力。
本病的特征是逐渐出现疼痛、功能障碍和关节畸形，随着时间的推移，这些症状会导致严重残疾和生活质量下降。
目前临床上T2DM 合并软骨退变的患者正逐渐增多，此类患者的临床症状较非糖尿病患者更重，影像学表现更典型。
研究发现，在高浓度的葡萄糖中会促使软骨细胞分解基因表达程序的进行，因此可促进关节软骨退化，促进OA的发展。
一、流行病学
OA和T2DM 是两种慢性病，由于对生活质量、社会支出和预期寿命的重大影响，引起了人们极大的关注。
据估计，全球糖尿病的患病率如下：
2019年全球糖尿病患病率为9.3% (4.63亿人)
2030年将升至10.2% (5.78亿人)
2045年将升至10.9% (7亿人)
每2名糖尿病患者中就有1名(50.1%)不知道自己患有糖尿病。
据估计，全球糖耐量受损的患病率为：
2019年全球糖耐量受损的患病率为7.5% (3.74亿人)
预计到2030年将达到8.0% (4.54亿人)
2045年将达到8.6% (5.48亿人)
此现象给全世界造成极大的负担。
OA是全世界最常见的慢性关节病，也是致残的主要原因。总体而言，估计60岁以上的男性约有10%，女性约有18%。
这是一种进行性、衰弱性退行性关节疾病，选择性地影响滑膜关节，这一数据给全球敲响了警钟。
目前OA软骨退变伴有T2DM的患者越来越多，OA软骨退变发病率的增加不仅是因为预期寿命的延长，还因为现代的生活方式，尤其是缺乏运动和低纤维、富含糖的饮食。
此外，T2DM 被认为是一个利于OA软骨退变发展和进展的重要因素，特别是在长期超负荷施加的关节，如膝关节。
在一项调查中发现糖尿病患者中患骨关节炎患者的比例很高，在患有糖尿病的人群中，47.1%的患者患有OA，都有或轻或重的软骨退变。
这也表明大约每2名糖尿病患者中就有1名软骨退变，而在患有骨关节炎的人群中，糖尿病人数占54.0%。
二、自噬
自噬是一种负责维持代谢平衡的细胞稳态机制，主要通过清除和降解受损的细胞内产物，这些产物被隔离在自噬体中进行降解和利用；
自噬受许多基因调控，如自噬的主要效应因子微管相关蛋白1轻链3（LC3）。
自噬的主要过程为
自噬诱导信号使吞噬细胞形成隔离膜，在一系列泛素化反应之后，LC3（微管相关蛋白1轻链3）与隔离膜结合并控制吞噬细胞的伸长。
随着吞噬细胞的扩张，将细胞质成分包括细胞器如线粒体和内质网、聚集的蛋白质和外来生物（细菌和病毒）包裹在内。
在伸长结束时，隔离膜闭合并形成双膜囊泡-自噬体，自噬体与溶酶体融合形成自溶酶体，将包裹的物质降解，来自外膜的LC3和自噬来源的营养物质被循环利用。
关节软骨是一个以细胞低代谢率为特征的组织，而自噬在关节软骨中起着重要作用，如调节功能失调的细胞器和大分子的去除，还可以激活保护人软骨细胞线粒体的功能。
更重要的是，自噬是调节高血糖和高胰岛素血症过程中不可或缺的一环。
基础水平的自噬活性对于包括软骨在内的许多组织的稳态必不可少，自噬是软骨稳态的中心机制，自噬基础水平的缺陷与各种退行性和代谢性疾病有关。
自噬失调涉及几种人类疾病
研究表明，人类软骨细胞在高葡萄糖和胰岛素的作用下，自噬活性显著降低，相同的是，自噬的减少可以增加高葡萄糖在人类软骨细胞破坏的风险。
此外，糖尿病经常需要长期的胰岛素治疗，可能导致软骨等组织超负荷。事实上，糖尿病患者的关节损伤严重程度更高。
总的来说，就是高糖环境有利于抑制软骨细胞自噬，从而促进了软骨损伤病情的发展。
三、晚期糖基化终末产物（AGEs）
高胰岛素血症最常由糖尿病早期胰岛素的抵抗引起，可促进软骨降解。
例如，晚期糖基化终末产物，即发生糖基化的蛋白质或脂质，会在老化的软骨中积累，蛋白多糖和胶原合成减少，导致软骨脆性降低，更容易发生机械损伤。
软骨细胞表现出AGEs受体，表明AGEs在正常的细胞更替和软骨重塑中发挥作用，但是，大量的AGEs会增加慢性退化型疾病发生风险。
除此之外，AGEs还可以诱导血管内皮生长因子（VEGF）产生，而VEGF是参与OA进展的破坏因子。
通常VEGF的主要功能被认为是参与病理组织中血管内皮细胞的受体结合后的血管生成，在炎症和伤口愈合中发挥核心作用。
四、基质金属蛋白酶（MMPs）
年龄的增长对各种生理过程都有有害的影响。AGEs在关节软骨细胞中表达，可刺激OA软骨细胞增加MMP-3、MMP-13的生成。
这进一步诱导基质金属蛋白酶的释放，导致基质金属蛋白酶诱导的Ⅱ型胶原的持续降解。
虽然维持体内平衡需要有规律的细胞代谢，但这种降解和再生过程中的任何失衡都可能导致病理性的反应。
MMP激活过程
MMPs 的过度表达破坏Ⅱ型胶原是OA发生和发展的关键因素。
其中，MMP-3和MMP-13被认为是主要的胶原降解酶。MMP-13不可逆转地降解软骨胶原基质，在骨关节炎的进展中起重要作用。
MMP-13具有蛋白水解能力，提示它是一种强大的、具有潜在破坏性的蛋白酶；因此，长期以来人们认为MMP-13不会在大多数成人组织中产生。
但最近的研究表明，虽然从健康成人分离的人类软骨细胞表达和分泌MMP-13，但MMP-13 迅速被软骨细胞降解，这表明自噬在调节MMP-13中发挥关键作用。
换言之，糖尿病患者自噬能力的减弱降低了降解MMP-13的能力。
总的来说，过量的葡萄糖导致细胞代谢和形态改变，以及细胞外基质结构改变，这是由于胶原合成的减少和蛋白多糖分解代谢的增加引起，随后细胞外基质内的破坏促进了软骨降解。
晚期糖基化终末产物的积累、基质金属蛋白酶的增多以及自噬能力的降低可能共同促进OA软骨退变的发展。
目前越来越多的学者在研究软骨退变的危险因素时将T2DM考虑在内，早期诊断和治疗T2DM 可能是预防和改善软骨退变病情的方法。
